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N. Volkow untersuchte die Wirkung von THC, dem Hauptwirkstoff von Marihuana und Haschisch, auf das menschliche Gehirn. Mit der Positronen-Emmissions-Tomographie (PET) wurde ein bildgebendes Verfahren entwickelt, das erlaubt, Bilder vom Gehirn herzustellen, welche die Hirnfunktionen - chemische - Vorgänge widerspiegeln.

Positronen-Emissions-Tomographie zur Untersuchung der Wirkung von Marihuana im menschlichen Gehirn

Durch den Einsatz von Positronenemittern - radioaktiven Stoffen - werden Substanzen von physiologischem oder pharmakologischem Interesse markiert, sogenannte Tracer; ihre Verteilung im Gehirn kann mit dem PET-Scanner gemessen werden. Neben den PET-Messungen wurden die Herz-Kreislauf-Wirkungen von THC überprüft sowie das subjektive Rauscherlebnis, Verhaltensreaktionen und Beeinträchtigungen der Motorik aufgezeichnet. Bei den Testpersonen zeigten sich verschiedenste unangenehme psychische Empfindungen, die bis zu paranoiden Wahnsymptomen reichten. In den PET-Messungen fand man bei fast allen Testpersonen eine Aktivierung des Kleinhirns unter THC. Das Ausmass der Aktivierung stand mit dem Grad des subjektiven Rauschzustandes in Beziehung. Das Kleinhirn steht in enger Verbindung mit dem limbischen System, dem Teil des Gehirns, der für die Entstehung von Emotionen bedeutend ist. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass das Kleinhirn sowohl bei der Feinsteuerung von Bewegung und Wahrnehmung als auch bei Emotionen, Lernen und Aufmerksamkeit eine Rolle spielt. Deshalb wird durch THC die Fahrtüchtigkeit und/oder die Berufsausübung eindeutig beeinträchtigt.
Der Herausgeber

von Prof. Dr. Nora Volkow, Brookhaven National Laboratory, Upton, New York, USA

Bevor ich beginne, möchte ich dem Organisationskomitee für die Einladung zu diesem Symposium danken.

Ich werde über zwei Dinge sprechen: Über Marihuana und über die Positronen-Emissions-Tomographie. Warum über beides? Marihuana wird in einigen Ländern, in einigen Kontinenten seit Jahrhunderten als Droge konsumiert. Trotzdem und trotz einer enormen Zahl von Untersuchungen an Tieren haben wir sehr geringe Kenntnisse über die Wirkmechanismen dieser Droge.

Warum nehmen die Menschen gern Marihuana? Was geschieht im Gehirn einer Person, die Marihuana konsumiert hat, das sie veranlasst, mehr von dieser Droge zu wollen? Welches sind die chemischen und funktionellen Veränderungen im Gehirn dieses Individuums, die zur Sucht führen? Dies sind Fragen, die wir mit Tierexperimenten nicht haben beantworten können. Weshalb fehlen uns diese Kenntnisse? Eines der grössten Probleme ist die Tatsache, dass das Hauptzielorgan der Drogen das Gehirn ist. Nun ist dieses Organ sehr unzugänglich und deshalb ist es schwer zu untersuchen, was in dessen Innern vor sich geht.

Um die Auswirkungen der Drogen zu untersuchen, mussten wir bis jetzt indirekte Parameter messen oder neuropsychologische Tests durchführen. Wir haben nun neue Verfahren entwickelt, die es uns ermöglichen, Bilder vom Gehirn herzustellen, die die Hirnfunktion, chemische Vorgänge, wiedergeben. Eines dieser neuen bildgebenden Verfahren ist die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), und über diese Technik werde ich heute sprechen: Die Verwendung von PET zum besseren Verständnis der Suchtmechanismen von Marihuana und der Wirkmechanismen von THC, dem wichtigsten aktiven Bestandteil von Marihuana.

PET ist ein Instrument, eine Maschine, die Bilder vom Gehirn herstellt (es können damit ebenso Bilder anderer Organe hergestellt werden). Die Bilder basieren auf der Fähigkeit des Gerätes, Konzentrationen von verschiedenen mit Positronenemittoren markierten Verbindungen im Innern des Gehirns zu messen. Weshalb ist das wichtig? Wir können verschiedene Substanzen beobachten, die bei den physiologischen und chemischen Abläufen des Gehirns eine wichtige Rolle spielen. Wir können auf diese Weise auch die Drogen selbst verfolgen, indem wir sie mit diesen Positronenemittoren markieren. Dadurch sind wir in der Lage zu erkennen, in welchen Gehirnarealen sich diese Drogen anreichern, wie lange sie dort verbleiben und welches die Langzeitauswirkungen von wiederholtem Missbrauch auf das Bindungsverhalten der Drogen im Gehirn sind.

Der Unterschied zwischen PET und anderen bildgebenden V erfahren wie der Kernspintomographie (MRI) oder der Computertomographie (CT) ist, dass man durch das CT und das MRI anatomische Informationen über das Gehirn erhält. Diese sind bei strukturellen Schäden von grossem Nutzen, wie zum Beispiel bei Blutungen, Tumoren, Infarkten und/oder bei Hirnatrophie. Bei einer Dysfunktion des Gehirns ohne strukturelle Begleitschädigung können die hergestellten Bilder jedoch völlig normal erscheinen. Ein CT- oder MRI-Bild des Gehirns eines Toten zum Beispiel kann völlig normal sein. Im Gegensatz dazu ergibt PET ein Bild der Hirnfunktion, so dass das Bild eines Gehirns einer toten Person völlig schwarz wäre. Es liesse sich gar kein Bild herstellen.

PET benötigt den Einsatz von Positronenemittoren. Das sind radioaktive Isotope, die verwendet werden, um Substanzen von physiologischem oder pharmakologischem Interesse zu markieren, damit sie mit dem PET-Scanner gemessen werden können. Es gibt Positronenemittoren für natürliche Elemente lebender Organismen: Kohlenstoff, Sauerstoff und Stickstoff. Für Wasserstoff gibt es keinen Positronenemittor, wobei dieser jedoch durch Fluor ersetzt werden kann. Diese Isotope können verwendet werden, um Substanzen zu markieren, ohne dass deren Eigenschaften sich ändern. Wir können ein natürliches Kohlenstoffatom durch ein 11C-Isotop ersetzen und somit das Verhalten dieser Substanz verfolgen, ohne deren Pharmakologie zu stören. Positronenemittoren haben eine sehr kurze Halbwertszeit, so dass die Dosis, welche dem Probanden verabreicht wird, sehr gering ist. Die Halbwertszeit von 11C beträgt zum Beispiel zwanzig Minuten, diejenige von 15O zwei Minuten. Diese kurzen Halbwertszeiten erlauben uns, mehrere Messungen bei ein und derselben Person durchzuführen. Wiederholte Messungen sind für Studien sehr wichtig, bei denen die Wirkungen der akuten Verabreichung einer Droge auf das Gehirn untersucht werden. Wegen deren kurzer Halbwertszeit verursachen sie überdies keine Entsorgungsprobleme.

Die Nachteile von PET sind folgende: PET ist ein sehr teures Verfahren. Die Isotope müssen vor Ort hergestellt werden, wofür in der unmittelbaren Umgebung ein Zyklotron zur Verfügung stehen muss. Der Betrieb eines PET-Zentrums benötigt die Mitarbeit von Experten aus verschiedenen Wissensgebieten.

Wie können wir PET anwenden, um die Suchtpotenz der verschiedenen Drogen zu untersuchen? Es gibt zwei Strategien:

• Verwendung von funktionellen Tracern,
• Verwendung von Positronen-markierten Drogen.

Die Anwendung von Positronen-markierten Drogen wird im Kapitel über Kokain aufgezeigt. Dieses Kapitel handelt von der Verwendung von funktionellen Tracern in der Drogenforschung. Funktionelle Tracer liefern uns Informationen über Hirnfunktionen. Die am häufigsten verwendeten funktionellen Tracer sind:

1. Tracer, die den Energiestoffwechsel messen, wie Glukose- oder Sauerstoff-Analoga,
2. Tracer, die verwendet werden, um den zerebralen Blutfluss zu messen wie zum Beispiel 15O-Wasser.

Diese Tracer können für die funktionelle Darstellung des Gehirns deshalb verwendet werden, weil die Hauptenergiequelle im Gehirn Glukose ist und diese durch den zerebralen Blutstrom transportiert wird. Wenn ein Hirnareal sehr aktiv wird, so steigt dessen Verbrauch von Glukose und dessen Blutfluss. Es kann dann beobachtet werden, welche Areale des Gehirns aktiviert sind, indem man die regionale Konzentration dieses radioaktiven Tracers misst. Diese Tracer können dazu verwendet werden, die Wirkungen von Drogen zu untersuchen. Durch Verabreichung einer Droge ist es möglich festzustellen, welche Areale des Gehirns auf die Drogenwirkung empfindlicher reagieren, indem die Veränderungen des Stoffwechsels aufgezeichnet werden. Ein anderer Vorteil dieser Strategie besteht darin, dass man die Droge einer wachen Versuchsperson gibt, so dass die Aktivierung von bestimmten Hirnarealen mit dem Auftreten von bestimmten Verhaltensweisen beim Individuum korreliert werden kann.

Die Mechanismen, mit denen die Cannabinoide ihre pharmakologischen Wirkungen hervorrufen, sind immer noch unklar. Es gibt darüber mehrere Hypothesen. Marihuana ist eine sehr lipophile Substanz und dringt sehr leicht in Membranen ein. Eine der am meisten diskutierten Theorien ist die, dass die Wirkung von Marihuana das Resultat einer Störung der Membranen ist. Andere Theorien über den Wirkungsmechanismus von Marihuana gehen dahin, dass es die enzymatische Aktivität verändert und die Übertragung von Neurotransmittern unterbricht, wie die kürzliche Identifizierung und Isolierung von Cannabinoidrezeptoren vermuten lassen.

Warum ist es überhaupt wichtig, sich mit THC zu befassen?

1. Es ist eine der am meisten missbrauchten Drogen.
2. Eine THC-Intoxikation spielt möglicherweise bei Verkehrsunfällen eine Rolle; eine THC-Intoxikation kann die Berufsausübung beeinflussen, und natürlich sind auch die potentiellen Nebenwirkungen des Langzeitkonsums in Erwägung zu ziehen.

Die Studien, die in diesem Kapitel behandelt werden, benutzen 18F-Deoxy-Glukose, ein Glukoseanalogon, um die Wirkungen von THC zu untersuchen. Um den Glukosestoffwechsel in den verschiedenen Hirnregionen zu untersuchen, umfassen diese Studien zwei Messungen: Bei der einen befindet sich die Testperson im Normalzustand und ist nicht berauscht, bei der anderen ist die Testperson von der Droge berauscht, in diesem Fall von THC. Indem wir diese zwei Messungen vergleichen, können wir unterscheiden, welche Hirnareale von der Droge beeinflusst werden. Wir können auch die Hirnareale messen, die empfindlicher auf die Droge reagieren. Auf Grund der betroffenen Hirnareale können wir dann bestimmte Neurotransmitter und/oder Hirnsysteme mit dem Verhalten unter Einfluss dieser Droge in Verbindung bringen.

Diese Studie wurde an elf männlichen Personen durchgeführt: acht normale Kontrollpersonen und drei Marihuanakonsumenten. Die Personen wurden mit offenen Augen und unverschlossenen Ohren getestet. Dies ist wichtig, da man einen funktionellen Tracer beobachtet, bei dem jede externe Stimulation die Bilder beeinflusst. Man muss daher ausserordentlich vorsichtig sein. Bei jeder Person wurden zwei Aufnahmen gemacht: Ein Kontrollbild ohne THC und eine Aufnahme unter Drogeneinfluss. Das Kontrollbild wurde zuerst aufgenommen, die Aufnahme unter THC-Einfluss wurde am zweiten Tag gemacht. THC wurde intravenös in einer Gesamtdosis von 2 mg während 60 Sekunden verabreicht. Die FDG (Glukose) wurde 30 bis 40 Minuten nach der Verabreichung von THC injiziert. Zusätzlich zu den PET-Messungen des Stoffwechsels massen wir die Verhaltensauswirkungen von THC, die kardiovaskulären Wirkungen, die Konzentration des Plasma-THC und die Plasmakonzentration des Hauptmetaboliten von THC, THC-COOH.

Figur 1 zeigt die Bilder des Gehirns einer der normalen Kontrollpersonen, die im Normalzustand aufgenommen worden sind. Die Bilder stellen verschiedene Hirnschnitte dar, vom höchsten Punkt bis in die tieferen Teile des Kopfes. Die Farben stellen verschiedene Intensitäten des Glukosestoffwechsels dar; die höchste Aktivität erscheint in Rot, absteigend in Gelb, Blau und Grün.

Die Testpersonen zeigten sehr verschiedene Verhaltensreaktionen, obwohl sie alle die gleiche Menge THC unter den gleichen Bedingungen erhalten hatten. Wir teilten die Verhaltensänderungen ein, indem wir die Patienten baten, anhand einer Skala von 0 bis 10 anzugeben, wie berauscht sie sich fühlten. Unsere Einteilung reichte von einem Patienten, der gar nichts oder fast nichts spürte, bis zu anderen, die angaben, dass es das stärkste Rauscherlebnis ihres Lebens gewesen sei.

Wir überwachten ebenfalls die motorischen Auswirkungen von THC auf die Testpersonen und fanden auch hier sehr verschiedene Reaktionen: Einige zeigten in einem klassischen neurologischen Test keine Anzeichen einer motorischen Beeinträchtigung, andere zeigten ausgeprägte motorische Beeinträchtigungen durch THC. Am Ende der Untersuchung baten wir die Personen, ihre Erfahrungen zu beschreiben. Vier der Testpersonen beschrieben ihre Erfahrung als äusserst unangenehm, und drei von ihnen durchlitten intensive paranoide Symptome.

Die Auswirkungen von THC auf den Glukosestoffwechsel des Gehirns waren ebenfalls sehr verschieden. Bei vier der Testpersonen nahm der Stoffwechsel ab, bei fünf zu und bei zweien war keine Veränderung des Stoffwechsels zu beobachten. Die Reaktion des gesamten Gehirns auf THC war ebenso verschieden, es gab sehr spezifische Aktivierungsmuster als Sekundärreaktion auf THC.

Figur 2 zeigt die Bilder des Gehirns derselben Person während des THC-Rausches. Wenn man die Bilder in den beiden Zuständen vergleicht, sieht man eine Aktivitätszunahme in den tieferen Hirnschnitten, vor allem in den posterior liegenden Gebieten. Diese Gebiete lassen sich dem Zerebellum (Kleinhirn} zuordnen. Wenn man die einzelnen Testpersonen betrachtet, sieht man, dass zehn von elf Personen eine Aktivierung des Kleinhirns aufwiesen. Dieser Anstieg trat unabhängig von der metabolischen Reaktion des restlichen Gehirns auf.

Tabelle 1 zeigt die durchschnittlichen Stoffwechselwerte für die verschiedenen Gehirnregionen: Frontal, parietal, temporal, occipital, Basalganglien, Thalamus und Zerebellum im Normalzustand und während des THC-Rausches. Die einzige Region, in der sich signifikante Unterschiede zwischen Normalzustand und THC-Rausch feststellen liess, war das Zerebellum (Kleinhirn). Es wurde durch THC-Einnahme aktiviert. Das Ausmass der Aktivierung des Zerebellums stand mit dem Grad des Rauschzustandes in Beziehung, so dass diejenigen Testpersonen, die einen höheren Anstieg ihres Kleinhirnstoffwechsels hatten, auch die gleichen waren, die die Rauschwirkung des THC am stärksten erlebten.

Zusammengefasst zeigt die Studie folgendes:

• Testpersonen zeigen unterschiedliche Reaktionen auf THC, sowohl in bezug auf das Verhalten als auch in bezug auf ihre globalen Stoffwechselvorgänge im Gehirn.
• THC aktiviert regelmässig den Kleinhirnstoffwechsel.
• Die Intensität des Kleinhirnstoffwechsels korreliert mit dem subjektiven Empfinden des THC-Rausches.
• Die stark lokalisierte Wirkung von THC im Zerebellum legt eher eine höchst spezifische Wirkungsweise als eine unspezifische Membranstörung nahe.

Wir könnten jetzt auf die Eingangsfrage: "Wie wirkt THC?" so antworten, dass die Wirkungen von THC auf den Stoffwechsel des Gehirns nicht mit THC in Verbindung stehen. Membranstörungen scheinen nicht vorzuliegen, weil wir sonst einen gleichmässigen Effekt über das ganze Gehirn beobachtet hätten. Im Gegenteil, die Reaktion war sehr gut lokalisiert. Tatsächlich wurde auch in autoradiographischen Studien, die an Tieren durchgeführt wurden, um Verteilung . und Bindungsorte der Cannabinoide zu untersuchen, eine sehr gut lokalisierte Verteilung dieser Droge im Gehirn beschrieben.

Diese Studien zeigten, dass eines der Gebiete mit der höchsten Konzentration von Cannabis-Rezeptoren das Zerebellum war. Kleinhirn-Aktivierung durch THC ist ein überraschender Befund, da das Zerebellum bis anhin als Koordinationsstelle des motorischen Verhaltens angesehen worden ist. Das Zerebellum ist jedoch neuroanatomisch auch mit dem limbischen System verbunden. Das limbische System spielt bei der Entstehung von Emotionen eine grosse Rolle.

Des weiteren wirkt sich die Stimulation des Zerebellums bei Tieren positiv verstärkend aus, und die Tiere stimulieren sich selbst, weil es vermutlich etwas hervorruft, das sie als angenehm empfinden. Tierexperimentelle Studien haben ebenfalls gezeigt, dass das Kleinhirn nicht nur bei der Modulation der Bewegung und Wahrnehmung eine Rolle spielt, sondern auch bei Emotionen, beim Lernen und bei der Aufmerksamkeit. Daher muss die Frage: "Könnte THC die Fahrtüchtigkeit und/oder die Berufsausübung beeinträchtigen?" wahrscheinlich bejaht werden. Die Individuen sind sich dessen vielleicht nicht bewusst; in der Tat berichtete eine der Testpersonen, dass sie subjektiv keine Auswirkungen des THC spürte, obwohl sie eine Stoffwechselaktivierung des Kleinhirns aufwies.

Diese Studie zeigt eindeutig, dass THC zu einer ausgeprägten Störung der Kleinhirnaktivität führt.

Diskussion

Frage
Sie sagten, dass das Ausmass der Beeinträchtigung im PET sehr variierte. Kann das mit unterschiedlicher Empfindlichkeit zu tun haben oder mit vorausgegangener Marihuanaerfahrung, mit Toleranz oder womit?

N. Volkow
Es ist eine sehr interessante Überlegung, dass einige Versuchspersonen stärker auf THC reagieren. Das konnten wir auch bei anderen Drogen sehen, die wir untersucht haben. Bei der Analyse der ersten Hälfte der Messdaten dachten wir, dass Marihuanakonsumenten weniger stark auf THC reagierten. In unseren Vorstudien nach der Analyse der ersten Hälfte der Daten - glaubten wir dass Menschen mit Marihuanamissbrauch weniger auf THC reagieren. Nachdem wir jedoch alles ausgewertet hatten, konnten wir weder Verhaltens- noch Stoffwechselunterschiede finden in bezug auf die Reaktion auf THC. Also war es keine Folge chronischer THC-Intoxikation, die diese Variabilität hervorrief, sondern es war eine biologische Variabilität. Es ist dasselbe, wie manche Menschen auf externe Reize stark und andere gar nicht reagieren. Das ist vielleicht wichtig im Zusammenhang mit der Bestimmung, wer möglicherweise empfänglich für eine Droge ist, wie zum Beispiel Alkohol. Es gibt Personen, die stärker reagieren, eine höhere Anfälligkeit für Alkohol aufweisen als andere. Es gibt wahrscheinlich eine biologische Prädisposition, ein genetisches Phänomen.

Frage
Sie haben aufgezeigt, dass eine ziemlich niedrige Dosis THC das Cerebellum stärker oder früher als die anderen Gehirnbereiche beeinflusst, da Sie ja ziemlich direkt nach der Verabreichung Messungen durchführten. Höhere Dosen überfluten möglicherweise auch andere Bezirke und zeigen eine Beeinträchtigung, die mit niedrigen Dosen nicht aufgezeigt werden kann. Wie ist Ihre Meinung dazu?

N. Volkow
Das ist eine sehr schwierige Frage, die auch schwierig zu untersuchen ist. Es ist aber auch eine wichtige Frage. Wahrscheinlich hätten wir mit höheren Dosen anderes zu sehen bekommen. Wir stellten Unterschiede in der Plasmakonzentration fest und untersuchten, ob diese Versuchspersonen charakteristische Strukturen aufwiesen, die sie von denen mit niedrigen Dosen unterschieden. Was wir beobachteten, war hauptsächlich, dass Versuchspersonen mit höheren Konzentrationen eine stärkere Cerebellumaktivierung aufwiesen; eine signifikante Aktivierung anderer Gehirnregionen fand sich nicht. Es gab eine Tendenz zum präfrontalen Cortex, aber die war nicht signifikant; es war auch im Gegensatz zum Cerebellum eine relative Deaktivierung anderer Gehirnregionen zu beobachten, diese war jedoch nicht signifikant. Das mag Anlass zur Untersuchung von weiteren Versuchspersonen sein.

Quelle: Wege zu einer drogenfreien Gesellschaft und Pathophysiologie der Rauschgifte = Ways to a Drug-Free Society and Pfysiopathology of Illicit Drugs, Zürich, 1991, S. 143 ff;
Herausgeber: Verein zur Förderung der Psychologischen Menschenkenntnis VPM Zürich; Mitherausgeber: Europäischer Verband zur Förderung der Psychologischen Menschenkenntnis EVPM

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