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Marihuana und Medizin: Von der Human- zur Molekularphysiologie

Führende Ärzte und Wissenschaftler aus der ganzen Welt untersuchen die pharmakologische und molekulare Basis der therapeutischen Eigenschaften von Marihuana und dessen aktivem Inhaltsstoff, dem THC. Sie präsentieren die breitgefächerten Auswirkungen von Marihuana auf die Hirnfunktion, das Immunsystem, auf die männliche und weibliche Fortpflanzung und auf die Herz-/Kreislauf-Funktionen und evaluieren seine klinische Anwendung in der Psychiatrie, beim Glaukom, in der Schmerzbehandlung, in der Chemotherapie bei Krebserkrankungen und in der Aidsbehandlung.

Ihre Untersuchungen ergeben, dass Marihuana die Hirn- und Fortpflanzungsfunkionen nachhaltig beeinträchtigt und dass der Rauch von Marihuana giftiger und schädigender für die Lungen ist als Tabakrauch. Das neu erschienene Buch «Marihuana und Medizin» gibt die neuesten Ergebnisse in bezug auf die pharmakologischen und molekularen Mechanismen von Marihuana und dessen klinischen Manifestitionen wieder - eine Pflichtlektüre für Ärzte, Psychiater, Pharmakologen, in Pflegeberufen Tätige, Politiker, Beamte des Gesundheitswesens und Anwälte.

von Professor Dr. Dr. Gabriel Nahas

Cannabinoide (die spezifischen chemischen Inhaltsstoffe des Marihuana) und ihre Metaboliten können je nach ihren chemischen Strukturen und pharmakologischen Wirkungen in zwei Hauptkategorien eingeteilt werden: zum einen in die psychoaktiven Cannabinoide, Delta⁹-Tetrahydrocannabinol (THC), Delta⁸-THC und ihre 11-Hydroxyderivate, die in nanomolaren Konzentrationen stereospezifisch an Rezeptoren binden. Zum anderen handelt es sich um die nicht psychoaktiven Cannabinoide, zu denen natürliche biochemische Vorläufer und Abbauprodukte wie das Cannabidiol (CBD), Cannabinol (CBN) und die sauren Metaboliten des THC wie die Delta⁹-THC-11-Säure gehören. Sie sind zwar nicht psychoaktiv, entfalten aber andere biochemische Wirkungen. Paton hob als erster hervor, dass der Angriffspunkt des THC die neuronale Membran ist, welche eine komplexe Ansammlung benachbarter Rezeptoren umfasst, die in eine funktionelle doppelte Lipidschicht eingelassen sind. Diese Doppelschichtmembran und die Rezeptoren zeigen enge Interaktionen und dürfen nur auf der molekularen Ebene als getrennte Einheiten betrachtet werden.

Die Interaktion der Cannabinoide mit der Doppelschicht-Lipidmembran

Die Löslichkeit des THC in der Lipid-Doppelschicht ist begrenzt, und der maximale Grad der Membranverflüssigung (fluidization) durch THC reicht nicht an die der Anästhetika heran, so dass THC als «partielles Anästhetikum» klassifiziert wurde. Im Gegensatz dazu führen die nicht psychoaktiven Cannabinoide, CBN und CBD, zu einem gegenteiligen Effekt, indem sie die molekulare Unordnung der Doppelschicht-Lipidmembran herabsetzen. Die Membran scheint zwischen psychoaktiven und nicht psychoaktiven Cannabinoiden unterscheiden zu können, ähnlich wie Hirnzellen, und die proteinfreien Liposomen zeigen ein Ausmass der molekularen Selektivität, das dem der Neurone vergleichbar ist. Weiterhin wurde postuliert, dass CBN und CBD den THC-Effekt in vivo zum Teil antagonisieren könnten, was auch experimentell dokumentiert wurde. Diese Ergebnisse könnten die verschiedenen Effekte unterschiedlicher Cannabis-Zubereitungen erklären, die deutlich unterschiedliche Cannabinoidkonzentrationen enthalten. Trotz diesen Interaktionen mit Zellmembranen, die zahlreiche Cannabinoidwirkungen zu erklären schienen, zog man den Schluss, dass - obwohl THC die physikalisch-chemische Organisation der Membran spezifisch veränderte - dieser Effekt nur partiell ist und nicht die stereospezifischen psychoaktiven Eigenschaften erklären kann, die in nanomolaren Konzentrationen auftreten. Solche Effekte sind eher typisch für Substanzen, die an spezifischen Rezeptoren angreifen.

Die Interaktion von THC mit spezifischen Rezeptoren

Der erste THC-Rezeptor (CB₁) wurde im Rattenhirn identifiziert und zeigte die Charakteristika eines G-Protein(Guanin-Nukleotid-Regulator-Protein)-abhängigen neuromodulierenden Rezeptors. Dieser Rezeptor ist ungleichmässig verteilt und zeigt die höchsten Konzentrationen im Globus pallidus, in der Substantia nigra, der Pars reticulata, im Cortex cerebri, im Striatum und in bestimmten Schichten des Kleinhims und des Gyrus hippocampi. Ein zweiter Rezeptor (CB₂) zeigt eine zu 44% homologe Sequenz mit dem CB₁-Rezeptor und gehört ebenfalls zur G-Protein-abhängigen Rezeptorfamilie. Die CB₂-Rezeptoren scheinen lediglich in der Peripherie aufzutreten, wohingegen die CB₁-Rezeptoren zentral und peripher anzutreffen sind.

Funktionelle Korrelate der Veränderungen der THC-Rezeptorbindung und -signalauslösung

Wenn sich THC an seine CB₁- oder CB₂-, G-Protein-abhängigen Rezeptoren bindet, kommt es zu Veränderungen der Signalübertragungsfunktionen des Gehirns, des Immunsystems und der Reproduktionsorgane. Im Gehirn kommt es beim Andocken des THC an CB₁-Rezeptoren zu ausgeprägten Veränderungen der sensorischen Wahrnehmung. Diese Veränderungen wurden erstmals 1845 von Moreau erwähnt, der Veränderungen der visuellen, auditiven und Körperwahrnehmung beschrieb. Später konnten diese subjektiven Veränderungen mit funktionellen Markern der visuellen, auditiven und somatosensorischen Wahrnehmung korreliert werden. Eine Cannabis-Intoxikation induziert eine Inversion der binokularen Tiefenwahrnehmung, eine Illusion der visuellen Wahrnehmung, welche auch bei der unbehandelten Schizophrenie beobachtet wird. Sie führt auch zu einer Verzögerung der P₃₀₀-abhängigen Reaktion auf akustische Reize, eine Dysfunktion, die wochenlang anhalten kann. Auch die Verzerrung der somatosensorischen Wahrnehmung, die bereits Moreau beschrieben hatte, konnte in einem kontrollierten klinischen Versuch gezeigt werden. Bei starken Marihuanarauchern konnte eine Herabsetzung der thermischen Schmerzempfindung gemessen werden. Solche Wahrnehmungsveränderungen können auf die dauerhafte Bindung von THC an CB₁-Rezeptoren in den Hirnregionen zurückgeführt werden, wo die sensorischen Wahrnehmungen in neuronale Signale umgewandelt werden.

Die Bindung des THC an periphere CB₂-Rezeptoren induziert Veränderungen der Signalauslösung in den zwei wichtigsten peripheren Systemen interzellulärer Kommunikation: im Immunsystem und in den Reproduktionsorganen. CB₂-Rezeptoren sind auf der Oberfläche von Lymphozyten und Makrophagen vorhanden, und die Bindung von THC an diese Rezeptoren führt zu funktionellen Veränderungen. Auch Spermien und Eizellen haben THC-Rezeptoren auf ihrer Membranoberfläche. Die Bindung von THC an diesen CB₂-Rezeptor beeinträchtigt wichtige Signalfunktionen dieser Gameten: die akrosomale Reaktion, Befruchtung und Implantation. Diese Änderungen der Signalfunktion könnten eine Erklärung für die klinischen und experimentellen Beobachtungen abgeben, welche eine erniedrigte Spermatogenese, eine erniedrigte Spermienbeweglichkeit und das gehäufte Auftreten abnormer Spermien bei Nagetieren und Menschen zeigen, die unter dem Einfluss von Marihuanarauch oder THC standen.

Endogene membranunabhängige Liganden des THC-Rezeptors

Als erstes endogenes Lipid und als Ligand mit agonistischer Wirkung am THC-Rezeptor wurde Arachidonyl-Ethanol-Amid (AEA) isoliert. Es wurde «Anandamid» nach dem Sanskrit Wort «Ananda» bezeichnet, welches «Entzücken» bedeutet. Es hat eine viel geringere Affinität für den G-Protein-Rezeptor als THC, ein kürzeres pharmakokinetisches Profil, eine sehr schnelle Umsatzrate und eine kurze Disposition (wie die meisten signalauslösenden und Second-Messenger-Moleküle). Es wird nicht in den Zellen gespeichert und akkumuliert im Gehirn infolge einer Hypoxie oder eines Absterbens des Neurons. Wie das THC führt auch das AEA zu einer Verflüssigung der Zellmembran. Nur schon auf der Basis dieser Analogie konnte man erwarten, dass AEA eine

wichtige grundlegende Rolle in der Regulierung der Membranfunktion spielt, und dass die Funktion des AEA-G-Protein-Rezeptors sich nicht auf das Anbinden des THC beschränkt. Ein zweiter Ligand sowohl des CB₁- als auch des CB₂-Rezeptors ist in der Folge identifiziert worden, und zwar das 2-Arachidonylglycerol (2-AG). Seine Rezeptoraffinität entspricht der des Anandamid (AEA).

Cannabinoid-Effekte auf Neurotransmitter-Rezeptoren

THC wirkt nicht direkt auf Neurotransmitter, sondern führt zu einer allosterisch bedingten Änderung der Bindung eines Neurotransmitters an seinen Rezeptor: Die Wirkungen von Azetylcholin, NMDA und Opioiden werden herabgesetzt, wohingegen Katecholamin-Wirkungen verstärkt werden bzw. ein biphasisches Muster aufweisen. Da THC die Flüssigkeit (fluidity) der Membran beeinflusst, zog, Bloom den Schluss, dass die THC-Wirkungen auf die Membranrezeptoren auf Veränderungen in der Membranumgebung zurückzuführen sind, welche wiederum die verschiedenen Rezeptoranordnungen beeinflussen. Obwohl zweifellos gewisse Unterschiede in den Interaktionen mit spezifischen Proteinen vorliegen, bleibt die Tatsache bestehen, dass Cannabinoide ein weites Spektrum der membrangebundenen Neurotransmitter-Rezeptormoleküle beeinflussen, was auf einen direkten Einfluss auf die Doppelschicht-Lipidmembran hinweist.

Der Einfluss von Cannabinoiden auf Phospholipidenzyme und die Biosynthese der Arachidonsäure

Eine der Hauptfunktionen der Lipiddoppelschicht besteht in einem Phospholipid-Messengersystem, welches eine signalabhängige Hydrolyse von Phospholipiden innerhalb der Membran umfasst. Das am besten charakterisierte System ist jenes auf der Basis der Arachidonsäure, die aus Phospholipiden freigesetzt wird, nachdem eine Aktivierung durch eine Phospholipase stattgefunden hat. Psychoaktive Cannabinoide und einige ihrer nicht psychoaktiven sauren Metaboliten führen dosisabhängig zu einer Freisetzung von Arachidonsäure aus Phosphatidylcholin. Wenn Arachidonsäure durch Cannabinoide freigesetzt wird, kommt es zur Bildung von Prostaglandinen und anderen Eicosanoiden wie Leukotrienen und Thrombozyten-Aktivierungsfaktoren (platelet activation factor, PAF). Die Cannabinoid-abhängige Biosynthese der Arachidonsäure wird durch Steroide, NSAID (nichtsteroidale Antirheumatika wie Acetylsalizylsäure, Paracetamol und Indometaein) gehemmt. Ein Cyclooxygenasehemmer führte zu einer signifikanten Abnahme des durch THC bedingten Anstiegs der Prostaglandinkonzentration im Plasma, der Herzfrequenzerhöhung und der Verzerrung des Zeitempfindens. Der fördernde Effekt des THC auf die Prostaglandinsynthese wird durch seinen nicht psychoaktiven Metaboliten, die THC-11-Säure hemmt, welche die Cyclooxygenase-Aktivität supprimiert.

Eine mögliche Signalumwandlungsfunktion der Lipid-Doppelschicht

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die physiologische Funktion des AEA- und 2-AG-Proteinrezeptors darin besteht, die Signalübertragung zwischen den Grenzlipiden und den Rezeptoren bzw. Enzymen der Membran, zu regulieren. Die Grenzlipide umgeben die Membranproteine und sind die Signalüberträger zwischen den AEA- bzw. 2-AG-Proteinrezeptoren und den Neurotransmitter-Rezeptoren. Die Lipidmediatoren katalysieren eine Konfigurationsänderung des G-Proteinrezeptors und würden so die Signalübertragung der Membran auf die in der Nähe liegenden Enzyme und Rezeptoren allosterisch modulieren. AEA und 2-AG wären damit als Nebenprodukte der Membran-Phospholipide indirekte Signalmodulatoren der Membranaktivität. THC dereguliert die mögliche Membranübertragung auf zwei Arten: erstens durch eine dauerhafte Bindung an AEA- und 2-AG-Rezeptoren und zweitens durch die Veränderung der physikalisch-chemischen Organisation der Grenzlipid-Doppelschicht, in der es sich verteilt und einlagert.

Medizinisch-physiologische und therapeutische Implikationen

Als Folge der Deregulierung dieses ubiquitären Membran-Signalübertragungssystems verändern Marihuana und THC zeit- und dosisabhängig verschiedene Funktionen des Klein- und Grosshirns, was zu Störungen der visuellen, auditiven und somatosensorischen Wahrnehmung sowie der Koordination, des Gedächtnisses und des Bewusstseins führt.

THC bindet an zentrale und periphere Rezeptoren und verdrängt deren natürliche Liganden, wodurch es zu Veränderungen von zentralen und peripheren kardiovaskulären Regulationsmechanismen kommt, was wiederum zu Tachykardie und Vasodilatation führt.

Eine ähnliche Interaktion des THC mit diesem Membran-Signalübertragungssystem beeinflusst die Spermatogenese, Befruchtung und Ei-Implantation. THC ist gametotoxisch und fetotoxisch. THC interagiert auch mit der Signalübertragungsfunktion der Lymphozyten und Makrophagen. Marihuanarauch, schädlicher für die Lunge als Tabakrauch, ist keine geeignete therapeutische Trägersubstanz für THC.

Die hauptsächliche therapeutischen Eigenschaften der Cannabinoide (analgetisch, antiemetisch, antiglaukomatös) sind den natürlich vorkommenden psychoaktiven Substanzen Delta⁹-THC, Delta⁸-THC und ihren 11-Hydroxy-Metaboliten zugeschrieben worden, die sich stereospezifisch an den AEA-G-Protein-abhängigen Rezeptorkomplex binden. Die synthetischen Analoga des THC, Nabilone und Levonantradol, haben einen ähnlichen Wirkungsmechanismus. In der Behandlung des Erbrechens bei der Krebs-Chemotherapie, des Glaukoms und des Schmerzes zeigen sich diese Substanzen als sehr viel weniger wirksam als andere spezifische Medikamente, welche zudem noch weniger schädliche Nebenwirkungen aufweisen.

Die therapeutischen Eigenschaften psychoaktiver Cannabinoide sind mit schädlichen psychischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen verbunden. Bisher ist es nicht gelungen, die therapeutischen Eigenschaften von den unerwünschten Nebenwirkungen zu trennen. Ein genetischer Polymorphismus beeinflusst die Dauer der Gewebsspeicherung und die langsame Freisetzung und Elimination, so dass ausgeprägte indivuelle Unterschiede in der Plasmakonzentration beobachtet werden und klare Dosis-Wirkungs-Beziehungen nicht bestehen. Die Toleranzentwicklung erschwert die Applikation einheitlicher Mengen noch mehr. THC ist auch eine abhängigkeitserzeugende Substanz. All diese Faktoren stehen im Zusammenhang mit der Deregulierung. der Membran-Signalübertragung durch THC und führen zu partiellen, inkonsistenten und diskordanten therapeutischen Wirkungen.

Marihuana oder THC sind keine sicheren und wirksamen Medikamente, die auf eine Wiederherstellung oder Aufrechterhaltung der physiologischen Funktion von Zellen, Organen und Organismen hinwirken. Sie haben keinen Platz in der modernen Pharmakopöe, aus der Cannabis Anfang dieses Jahrhunderts bereits ausgeschlossen wurde.

Der experimentelle Einsatz des THC und seiner synthetischen Analoga in der Molekularphysiologie hat jedoch wertvolle Informationen erbracht und zu einem besseren Verständnis der Membran-Signalübertragung geführt. Auf Grund dieser Forschungen könnte die Beziehung zwischen der allosterischen Rezeptoransprechbarkeit, der molekularen Proteinkonfiguration und der Regulierung der Zellfunktionen besser verstanden werden.

Die Neuerscheinung «Marihuana and Medicine»

• versorgt Ärzte mit allen exakten wissenschaftlichen Informationen, die ihre Patienten zu Marihuanakonsum und -behandlung wissen müssen;

• liefert verständliche Zusammenstellungen auf neuestem Stand zu biochemischen und molekularen Wirkungen von Marihuana auf Hirn- und Zellfunktion;

• beurteilt die Auswirkungen von Marihuana auf hormonelle Steuerung, Fruchtbarkeit und Schwangerschaft;

• stellt eine Übersicht über die Wirkungsmechanismen von Marihuana auf die Steuerung von Zell- und Organfunktionen zur Verfügung;

• beschreibt das Zusammenwirken von Marihuana mit Schmerzmitteln und anderen verbreiteten Medikamenten;

• überprüft die Auswirkungen von Marihuana und THC auf die Behandlung von Schmerz, Aids, Glaukom, Übelkeit und neurologische Krankheiten;

• schliesst die historischen wissenschaftlichen Studien zu Marihuana in der Medizin mit ein.

Die Herausgeber: Nahas, Gabriel, NYU Medical Center, NY; Sutin, Kenneth M., NYU Medical Center, NY; Harvey, David J., Oxford University, Oxford, UK; Agurell, Stig, Uppsala Universität, Stockholm, Schweden

Bestellangaben: Nahas, Gabriel et al. (Hrsg.), Marihuana and Medicine. Humana Press Inc. 1999, ISBN o-89603-5913-X, $ 99.50

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